CDE文章 | 国内外监管的机构对制药用水质量控制的要点分析

排出废冷水（sterilewater for inhalation）；另外还包括其他子类的无冷水、无二氧化硫冷水、去离子冷水等。运用于厂家裂解冷水的最少总质量冷水源为合乎宾夕法尼亚州环保署、欧洲联盟（EU）、日本或世界卫生组织（WHO）的饮废冷水，裂解冷水可通过去离子国法、发酵国法、溶胶国法、反渗透国法、过滤国法等核心技术同步进行氢化。药剂废冷水是通过发酵国法或换用实际上或优于发酵国法的方国法同步进行氢化［5］。

宾夕法尼亚州现行处方药厂家总质量管理机构准则（cGMP）不能反之亦然明定三洋废冷水的管理机构系统性及早速，但对三洋废冷水管理机构系统提出了及早速（如及早速管道材质为316 L不锈钢、静止遗留 24 h内采用等），同时确实厂家制剂处方药时，最后冲洗废冷水的总质量要大幅提高药剂废冷水的国际标准等［6］。

1.3 欧洲联盟

《国家之前所药》（EP）早期于 1969 年收载裂解冷水，1979年首次收录药剂废冷水，2017年生效了实际上发酵核心技术的方国法运用于药剂废冷水的氢化，2019年删除了高纯冷水并附加浓缩废冷水。现行版 EP（EP 10.6）三洋废冷水包括裂解冷水、药剂废冷水、浓缩废冷水。裂解冷水为饮废冷水经发酵国法、溶胶国法、反渗透国法或其他非常适合的方国法同步进行氢化，药剂废冷水由裂解冷水经发酵国法、反渗透国法、集合国法、纳滤国法、电去离子等方国法氢化给与的三洋废冷水。裂解冷水气为散装裂解冷水（purifiedwater in bulk）和 包装裂解冷水（purified water incontainers）。药剂废冷水包括散装药剂废冷水（water forinjections in bulk）、杀菌剂药剂废冷水（sterilised waterfor injections）。EP 确实及早速如果散装裂解冷水的比值检测结果不合乎明定及早速，可不开展成分杂质可能性评估［7-9］。

EU 于 2021 年披露了更加新的《三洋废冷水总质量读物》［10］，该读物用以指导人用、兽用制剂和原料厂家时三洋废冷水的选取，帮助提出申请者在申报处方药母公司及补充提出申请时恰当选取三洋废冷水的分级等。读物确实及早速三洋废冷水要依赖于EP的及早速，对三洋废冷水的裂解、主要用途管理机构系统同步进行验证及早速等，同时分别确实原料药厂家、制剂、清洁或淋洗等的可拒绝接受最少冷生态环境及早速，其之前所制剂制粒、片剂八旗和非制剂冻干前所可拒绝接受采用的最少冷生态环境为裂解冷水，而制剂冻干前所采用的最少冷生态环境可不为药剂废冷水。

此外，EU《处方药厂家总质量管理机构准则》（EU GMP）确实了三洋废冷水的氢化、主要用途和重新分配等管理机构系统性及早速，新修另加的“附录1”还确实了药剂废冷水管理机构系统可不装备检测 TOC 和比值等的连续检测管理机构系统，并及早速作为反之亦然杀菌剂用的压缩空气可不合乎相可不及早速。

02

三洋废冷水总质量管控及早速

2.1 国外外之前所药三洋废冷水总质量管控一般及早速

ChP、USP和 EP以外明定了三洋废冷水的总质量管控一般及早速，散装裂解冷水、药剂废冷水管控及早速概要见表1。对比量化显示ChP较EP、USP对盐、亚盐、不挥发物、流行乐等管控项同步进行安全检查［11］；另外，EP 确实如散装裂解冷水比值不合乎及早速，可完全相同步进行成分杂质评估，如运用于高压氧容器的氢化还均需检测铝成分和菌株内毒素。与 EP、USP 较为，ChP 药剂废冷水对酸碱度、、亚盐、不挥发物、流行乐等管控项同步进行检测，EP确实运用于氢化高压氧容器的散装药剂废冷水可不检测铝成分。ChP、USP、EP以外明定裂解冷水面生物每毫升不得过 100 cfu，药剂废冷水每 100 毫升不得过10 cfu。

表 1 各国之前所药裂解冷水和药剂废冷水的质控项对比

a-TOC和较易氧化物检测两项选一；b-比值如不合乎及早速须要同步进行成分杂质评估；c-运用于氢化高压氧容器 2.2 三洋废冷水关键质控项

2.2.1 比值

比值是表征粒子导电能力的常数，其值为粒子金属在的倒数第，单位是S·cm−1或 μS·cm−1［1］。比值是三洋废冷水的关键总质量属性，其与三洋废冷水的密切管理机构系统性，越饶比值越小。比值可短时间内检测三洋废冷水面一氧化氮的总量，可体现冷水面氯化物、水合、钙盐、及二氧化硫等无机一氧化氮含量。因此，各国之前所药对三洋废冷水比值以外有确实明定，对于裂解冷水，ChP 比值管控及早速与 EP 各不相同，较 USP 简单于 ，在 25 ℃前提下 ChP 和 EP 比值过后性以外为≤5.1 μS·cm−（1 25 ℃），而 USP 严格为 ≤1.3 μS·cm−1 ；对于药剂废冷水 ，ChP 比值管控过后性与 USP、EP 一致 ，在 25 ℃ 条 件 下，过后性以外为≤1.3 μS·cm−1［1，12-13］。

ChP、USP、EP以外收载了三洋废冷水比值测定方国法，大多采废冷水-一氧化氮二元混杂政治体制的量化和总一氧化氮比值的测定，该检测方国法短时间内、精准且操作方法单纯，能离线信息管控检测冷水管控管理机构系统的工作情况。另外，要注意到比值与三洋废冷水的 pH 值和环境温度有关，尤为环境温度对比值测定值有不大直接影响，由于换用环境温度变更加补偿方国法计结果误差不大，因此一般而言换用非环境温度补偿模式，基于实际环境温度或闭环至指定环境温度（如ChP明定杀菌剂药剂废冷水闭环至25 ℃），根据测得的比值值与环境温度（或 pH值）对可不的比值过后性明定值较为判断测定结论。

2.2.2 TOC

TOC 是表征三洋废冷水面有机污染物含量的指标，TOC和比值已成为冷水总质量管控且能快速 速检测的重要指标 。相较于化学均需氧量（CODCr）、5 日生化均需氧量（BOD5）等方国法，TOC更加能恰当、反之亦然和全面体现冷水面总磷的含量。三洋废冷水面的磷质主要来自冷水源 、供冷水管理机构系统（包括净水、主要用途和输送管理机构系统）以及冷水管理机构系统之前所菌膜的繁殖［1］。较低冷素质的 TOC 值理论上冷水面磷、生物及菌株内毒素污染受到极好的管控。现行 USP、ChP 与 EP 对 TOC 的管控过后性以外为0.50 mg·L−1［1，14-15］。

ChP、USP、EP 以外收载了三洋废冷水 TOC 测定方国法，有多种方国法可运用于测定 TOC，一般而言可不及早速 TOC测定核心技术能区分无机硫（如冷水面的二氧化硫）和有机硫，能考虑无机硫对测定的抑制，同时可不依赖于管理机构系统一般来说性检验的及早速。

2.2.3 生物

三洋废冷水在氢化、储存和采用操作方法过程，较易被生物污染，生物及其代谢产物会严重直接影响处方药前所提性，且冷水管理机构系统又较为繁杂，因此三洋废冷水必须基于可能性管理机构价值观，同时订立定时的生物检测管控策略，以前提三洋废冷水及产品的总质量。须要注意到的是冷水管理机构系统未保护的通气口、或许的空气过滤器、破损的前所提隔膜、经过未消毒的管道、未马上更加换的活性炭、离子薄膜（尤为是未马上更加换）及不可逆的本品等较易引起三洋废冷水的生物污染［5］。

ChP、USP与 EP三洋废冷水生物管控方国法上发挥作用不大歧异，主要歧异为酿酒酵母和安全检查方国法。对于裂解冷水 ChP 与 EP 以外换用薄膜过滤国法，而 USP 在破例薄膜过滤国法基础上，还受限制换用平索科利夫卡国法运用于生物过后性安全检查；药剂废冷水各之前所药以外将薄膜过滤国法作为唯一的安全检查方国法。R2A 酵母菌酿酒酵母运用于 ChP 裂解冷水和药剂废冷水的生物过后性安全检查。USP于其三洋废冷水不能指定生物过后性安全检查用酿酒酵母和人才时间，确实了材料热带植物后及早速同步进行检测，如果无国法在热带植物 2 h检测，材料可不在冰箱（2～8 ℃）下遗留，并在 24 h内同步进行检测。EP 则明定散装裂解冷水生物检测换用R2A酵母菌酿酒酵母，包装裂解冷水生物人才换用胰酪大米胨酵母菌酿酒酵母。

03

国外外三洋废冷水控管歧异对近现代的真理

3.1 三洋废冷水一般来说

现行 USP 收载的三洋废冷水形态学最多，不仅包括常规的裂解冷水、药剂废冷水，还包括高压氧废冷水、纯压缩空气、杀菌剂排出废冷水、无二氧化硫冷水、无冷水等。ChP收载的三洋废冷水一般来说较少，在世界上较窄，这给外科用药前所提带来了不大可能性，也容较易适可不行业持续发展，同时不利于社会科学控管。比如对于采用量不大的高压氧废冷水或高压氧容器氢化废冷水，USP收载了高压氧废冷水，并在现行于其基础上进一步明定了比值、TOC、菌株内毒素（1 EU·mL−1）、生物过后性等管控及早速［16-17］；EP 也对运用于氢化高压氧容器的裂解冷水和药剂废冷水提出了菌株内毒素和铝成分等严格管控的及早速。而 ChP 未收载高压氧废冷水，也未确实管理机构系统性的质控及早速，外科采用的高压氧废冷水可执行《放射外科手术及管理机构系统性外科手术废冷水》FD（YY0572-2015），其明定了放射外科手术、放射外科手术滤过和离线血容器滤过或离线放射外科手术滤过之前所氢化高压氧浓缩容器和高压氧容器及放射外科手术器再管控所废冷水的最少及早速，但未收入 TOC 管控，同时国外对于运用于氢化血滤置换容器、腹腔高压氧容器等品种的废冷水，一般而言不能对铝成分等同步进行针对性管控。

3.2 药剂废冷水制国法

ChP 限定药剂废冷水制国法只能是发酵国法，这与USP、EP 之前所药剂废冷水制国法发挥作用不大歧异。USP、EP以及日本之前所药（JP 18）都可由发酵国法与非发酵国法氢化药剂废冷水，受限制采用实际上或高于发酵核心技术的裂解生产工艺，换用反渗透、集合组合成前所提的其他膜分离等核心技术运用于氢化药剂废冷水；同时，近年 WHO、国际三洋施工协会（ISPE）也披露了《非发酵国法氢化药剂废冷水》核心技术报告［18］，详细简述和讨论了药剂废冷水非发酵制国法。膜分离核心技术是一种开花结果的并已经在医药行业尤其认可和可不用的裂解核心技术，其运用于药剂废冷水氢化在欧美日已有专业知识，同时在经济性和生态环保方面带有显著的优势，有助提高原冷水利用率和节能减排。国外外药剂废冷水制国法发挥作用的歧异，这给处方药全球化厂家和控管带来了大大的终究，有前所提对药剂废冷水非发酵制国法的前所提性、核心技术核心内容、可能性点和可行性等同步进行量化和探讨。

由于膜结构繁杂以及膜分离核心技术一般而言在常温下运行，因此对于膜国法氢化药剂废冷水的原冷水和厂家操作方法过程的生物和内毒素总质量管控尤为重要。EP 及早速设计阶段可不如此一来考虑减少生物污染和腐化的可能性，同时基于可能性量化订立更加认真的管控策略前提生物和内毒素的低可能性并长年过后保持，如可不系统设计短时间内生物和内毒素总质量检测核心技术作为整体管控策略的一部分，另外还要关注含氯等消毒剂对膜材的直接影响等。考虑膜核心技术发挥作用的可能性和厂家商受限制的专业知识，EP还及早速厂家商在非发酵国法出台之前所要通知控管当局。

3.3 生物的管控

生物过后性结果较所致安全检查方国法、方国法灵敏度、污染菌检出率和人才政治体制等直接影响。ChP三洋废冷水生物安全检查方国法、人才前提等与USP、EP发挥作用完全相同，可能引发安全检查结果发挥作用歧异。ChP 与 EP 以外明定换用薄膜过滤国法作为裂解冷水生物过后性安全检查方国法，USP裂解冷水验证时列举破例了薄膜过滤国法解放索科利夫卡国法。已有文献对比了两种生物检测方国法，薄膜过滤国法相对平索科利夫卡国法更加较易于去除样本之前所的生物活性成分，同时薄膜过滤国法可以检测更加大的样本量更加简单低污染冷素质的冷水管理机构系统，以保证计到的信息更加带有统计学意义；而平索科利夫卡国法带有费用低，检测方国法较简便，生物污染冷素质较高的冷水管理机构系统换用平索科利夫卡国法可给与更加恰当的信息［19］。ChP确实裂解冷水和药剂废冷水生物过后性安全检查换用 R2A 酵母菌酿酒酵母，而 EP 明定根据完全相同冷水样换用 R2A 酵母菌酿酒酵母和胰酪大米胨酵母菌，USP则不能确实酿酒酵母一般来说。R2A 酵母菌酿酒酵母和胰酪大米胨酵母菌两种酿酒酵母的主要相异为 R2A 更加适运用于支持耐受盐酸的生物繁殖，归属于低养分的酿酒酵母，而胰酪大米胨酵母菌运用于养分及早速较高的菌株人才。USP 不能单纯明定三洋废冷水生物污染管控方国法，其管控初衷是基于完全相同冷水管理机构系统以及完全相同阶段的生物一般来说、数量等特征选取非常适合的生物安全检查方国法、样本量和人才前提，是指导性国际标准，有助处方药厂家商建立非常适合自身冷水管理机构系统的生物管控策略。鉴于安全检查方国法、人才前提等对三洋废冷水生物管控的反之亦然直接影响以及国外外发挥作用的歧异，有前所提对我国三洋废冷水生物过后性安全检查和管控策略开展更加加细化的数据分析。

另外运用于非制剂冷水性细胞质处方药厂家的三洋废冷水，还均需根据产品特有世界观、厂家世界观，同步进行不可拒绝接受生物柠檬伯克霍尔德肠胃污染的可能性评估，对柠檬伯克霍尔德肠胃同步进行数据分析和安全检查，订立确实有效的管控策略［20］。

04

结语

三洋废冷水反之亦然直接影响处方药的前所提，国外外都特别强调三洋废冷水的总质量管控和控管。伴随医药行业持续发展和近现代处方药控管的全球化进程，须要丰富国外三洋废冷水形态学、完善药剂废冷水氢化生产工艺和优化三洋废冷水的生物过后性等项目管控，进一步健全我国三洋废冷水国际标准政治体制，加快速社会科学控管，保障处方药总质量，同时依赖于处方药全球化厂家市场均需求和促进全球化控管。三洋企业可不高度重视三洋废冷水总质量管控的更为重要，关注完全相同用途的三洋废冷水总质量管控的歧异，依据处方药及生产工艺及早速选取相可不的三洋废冷水，并订立准则的三洋废冷水内控国际标准和非常适合的总质量管控策略，以过后保障处方药前所提。

疏漏 所有作者以外声明不发挥作用疏漏

参考文献

[1] 近现代之前所药 [S]. 四部. 2020: 33-34. Pharmacopoeia of the People's Republic of China [S]. Volume IV. 2020: 33-34.

[2] FDA. FDA updates on multistate outbreak of Burkholderia cepacia infections [EB/OL]. (2016-12-10) [2022-07-10]. holderia-cepacia-infections.

[3] 与世隔绝废冷水饮废冷水卫生国际标准 (GB5749-2006) [S]. 2006. Standards for drinking water quality (GB5749-2006) [S]. 2006.

[4] 之前所华人民共和国卫生部 . 处方药厂家总质量管理机构准则(2010 年 修 另加) ( 卫 生 部 以致于 第 79 号) [EB/OL]. (2011-01-17) [2022-07-10]. nmpa. gov. cn/xxgk/fgwj/ bmgzh/20110117120001434.html.

[5] The US Pharmacopeia [S]. Water for pharmaceutical produces (1231). 2022.

[6] FDA. Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Regulations [EB/OL]. (2020-09-21) [2022-07-10].

[7] European Pharmacopoeia. 10.6 [S]. Water, purified (0008). 2022: 4207-4208.

[8] European Pharmacopoeia. 10.6 [S]. Water for injection (0169). 2022: 4203-4205.

[9] European Pharmacopoeia. 10.6 [S]. Water for preparation of extracts (2249). 2022: 4206-4207.

[10] EMA. Guideline on the quality of water for pharmaceutical use [EB/OL]. (2021-02-01) [2022-07-10]. _en. pdf.

[11] 近现代之前所药 [S]. 二部. 2020: 714. Pharmacopoeia of the People's Republic of China [S]. Volume II. 2020: 714.

[12] The US Pharmacopeia [S]. Water conductivity (645). 2022.

[13] European Pharmacopoeia. 10.6 [S]. Conductivity (2.2.38). 2022: 4758-4760.

[14] The US Pharmacopeia [S]. Total organic carbon (643).2022.

[15] European Pharmacopoeia. 10.6 [S]. Total organic carbon in water for pharmaceutical use (2.2.44). 2022: 79-80.

[16] The US Pharmacopeia [S]. Water for hemodialysis applications (1230). 2022.

[17] The US Pharmacopeia [S]. Water for hemodialysis. 2022.

[18] WHO. Production of water for injection by means other than distillation [EB/OL]. (2020-04-21) [2022-07-10]._ECSPP_TRS_1025_54th_report_202004.pdf.

[19] 李珏, 洪利娅, 王知坚, 等.三洋废冷水生物过后性安全检查新方国法的数据分析 [J]. 药剂量化Magazine , 2014, 34(2): 376-379. Li J, Hong L Y, Wang Z J, et al. Development of anew microbial limit testing method for pharmaceutical water [J]. Chin J Pharm Anal, 2014, 34(2): 376-379.

[20] 张浮, 董武军, 史敬芬, 等. 非制剂冷水性细胞质处方药之前所柠檬伯克霍尔德肠胃管控的一般考虑 [J]. 药剂高度评价数据分析, 2022, 45(7): 1261-1265. Zhang F, DonG W J, Shi J F, et al. Control considerations of Burkholderia cepacia complex in non-sterile aqueous drugs [J]. Drug Eval Res, 2022, 45(7): 1261-1265.

阅读原文前所往注册圈网站，核对更加多详细资料！

。

经常拉肚子吃什么药好
十二指肠溃疡吃新必奇蒙脱石散有用吗
眼睛酸痛怎么才能快速缓解
宝宝受凉拉稀水怎么办
先声必奇蒙脱石散